盡管已陷入內(nèi)卷狂潮，但HER2仍然是當下最熱門靶點之一，也是眾多藥企攻克的核心靶點。

曲妥珠單抗，是*個以HER2為靶點的靶向藥，*個用于治療實體瘤的人源化單克隆抗體，也是*個成功以生物標志物為指導的抗癌藥物。

它開啟了抗癌藥物開發(fā)新時代，對我們了解其分子病理生理學和藥物作用機制有著重要作用。

在過去的幾十年里，除曲妥珠單抗外，研究人員還挖掘了一些新的HER2靶向療法，主要有三大類：小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、單克隆抗體和抗體藥物偶聯(lián)物。

本文以曲妥珠單抗的開發(fā)為切入點，深度分析HER2靶向治療療效，以及HER2陽性檢測在過去25年的發(fā)展歷程。

01 曲妥珠單抗

1987年，“赫賽汀之父”Dennis Slamon等人發(fā)現(xiàn)，HER2基因產(chǎn)物可能作為一種生長因子受體，在乳腺癌的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，其配體的識別和特異性拮抗劑的開發(fā)可能具有重要的治療意義。

后來，基因泰克實驗室開發(fā)了一種小鼠單克隆抗體，該抗體對HER2擴增的人乳腺癌細胞系具有選擇性生長抑制作用。

此外，使用過表達HER2的人乳腺癌細胞進行的腫瘤異種移植模型的體內(nèi)研究表明，4D5抗體表現(xiàn)出顯著的生長抑制作用。

然而，如果小鼠單克隆抗體用于人類，它可能導致免疫遺傳反應，這可能會影響療效和安全性。

基于分子移植的一種新技術(shù)，基因泰克研究人員使將小鼠抗體改變?yōu)槿嗽椿姹境蔀榭赡?。這種人源化版本的4D5抗體在阻斷表達SK-BR-3的人乳腺癌細胞的HER2的增殖方面表現(xiàn)出與小鼠版本相似的效力。

在異種移植模型中，人源化抗體顯示出對人乳腺腫瘤表現(xiàn)出明顯的生長抑制作用過度表達HER2。

此外，它被證明在支持針對SK-BR-3細胞的免疫抗體依賴性細胞毒性（ADCC）方面更有效，隨后被證明是單克隆抗體治療作用機制的重要組成部分。

由自然殺傷（NK）細胞介導的ADCC可能是曲妥珠單抗與其抗腫瘤作用相關(guān)的主要作用機制。

臨床前研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是一種細胞毒性藥物與曲妥珠單抗聯(lián)合使用的附加效應，這后來對臨床試驗的設(shè)計產(chǎn)生了重大影響。針對HER2蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的4D5抗體的人源化版本現(xiàn)在已經(jīng)準備好進行臨床開發(fā)。

02 轉(zhuǎn)移性乳腺癌

臨床前研究表明，HER2過表達水平與曲妥珠單抗對腫瘤細胞生長的抑制之間存在聯(lián)系，這對曲妥珠單抗進入臨床開發(fā)至關(guān)重要。

為了選擇合適的試驗患者群體，基因泰克開發(fā)了一種半定量免疫組化（IHC）檢測方法——CTA，可檢測腫瘤組織中HER2的表達水平。

1992年，I期臨床試驗啟動，目的是研究曲妥珠單抗的安全性、*耐受劑量和藥代動力學。

在隨后的一年中，進入了II期臨床開發(fā)。該項目包括三個試驗，曲妥珠單抗可以作為單藥治療或與順鉑聯(lián)合使用。

在第二階段的項目中，我們從今天的IHC檢測中了解到了HER2過表達的標準化評分標準。表1顯示了fda批準的HerceptTest檢測的乳腺癌細胞膜染色強度評分標準。

然而，值得注意的是，在曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的開發(fā)過程中，HER2陽性的標準是IHC2+或IHC3+。

在一項II期試驗中，曲妥珠單抗作為單藥治療于222例her2后轉(zhuǎn)移性乳房患者癌癥，試驗中所有患者的客觀應答率（ORR）為15%。

然而，亞組分析顯示，IHC3+評分的患者的ORR高于IHC2+評分的患者。

1995年，一項III期臨床試驗啟動，以評估曲妥珠單抗聯(lián)合化療的療效，即469例轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者隨機接受曲妥珠單抗加蒽環(huán)類和環(huán)磷酰胺或紫杉醇治療。

該試驗顯示，在化療中加入曲妥珠單抗會導致ORR的增加(50%Us。32%；P<0.001)，反應持續(xù)時間較長(中位數(shù)為9.1 vs 6.1個月；P<為0.001)，中位生存期較長。

與II期臨床試驗類似，與IHC2+患者相比，IHC3+評分的患者從曲妥珠單抗治療中獲益*。

在進行III期試驗期間，人們意識到CTA太復雜，可能不夠強大，無法在一般病理實驗室中更廣泛地使用。

為了簡化檢測方法并使其更加可靠，基因泰克開始與診斷公司Dako合作。

03 輔助陽性乳腺癌

在曲妥珠單抗被批準用于治療轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌癥幾年后，國家癌癥贊助的輔助臨床試驗研究所成立。

這兩項試驗由國家手術(shù)輔助乳房和腸道項目（NSABP）和北中央癌癥治療組（NCCTG）領(lǐng)導。

在NSABP B-31試驗中，HER2陽性早期乳腺癌患者隨機接受阿霉素和環(huán)磷酰胺，然后接受紫杉醇或相同的化療方案加曲妥珠單抗，為期一年。

NCCTGN9831試驗的設(shè)計略有不同，接受曲妥珠單抗治療的患者組被分為B組和C組。在B組，曲妥珠單抗在12周紫杉醇治療后給予一年，而C組曲妥珠單抗與曲妥珠單抗同時給予12周，隨后40周曲妥珠單抗單藥治療。

當輔助試驗建立時，HER2陽性的標準從IHC2+或IHC3+改為使用熒光原位雜交（FISH）的IHC3+或HER2擴增（HER2/HEN17≥2.0）。

2006年11月，基于NSABP B-31和NCCTG N9831試驗的陽性結(jié)果，曲妥珠單抗被FDA批準用于早期her2過表達、淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的輔助治療，作為包含阿霉素、環(huán)磷酰胺和紫杉醇的方案的一部分。

其他使用曲妥珠單抗的大型輔助試驗，如HERA試驗和該試驗由乳腺癌國際研究小組進行的研究，在DSF的主要終點方面也顯示出了類似的陽性結(jié)果。

2014年，對NSABP B-31和NCCTG N9831試驗進行了最終生存分析，中位隨訪時間為8.4年。該分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合治療可使總生存率（OS）相對改善37%（HR0.63；P<0.001），10年生存率從75.2提高到84.0%。

04 胃癌

早在1986年，就有胃癌中HER2的HER2擴增和過表達的報道。隨后，一些研究證實了這些發(fā)現(xiàn)，其中一些表明HER2陽性是胃癌患者的陰性預后標志物。

曲妥珠單抗在不同胃癌模型中的不同臨床前和體內(nèi)外研究的陽性結(jié)果，以及少數(shù)陽性臨床病例研究，推動了臨床III期試驗。

然而，由于乳腺癌和胃癌在腫瘤生物學上存在顯著差異，特別是在腫瘤的異質(zhì)性方面，在試驗開始前，對高力測試的評分標準進行了更改，以選擇正確的患者群體。表2顯示了fda批準的胃和胃食管連接癌的細胞膜染色強度評分標準。

在曲妥珠單抗治療胃癌（ToGA）試驗中，594例her2陽性的胃或胃食管交界癌患者隨機接受卡培他濱加順鉑或氟尿嘧啶加順鉑和曲妥珠單抗治療。HER2陽性定義為IHC3+，根據(jù)hercep檢測評分標準，或HISHHER2擴增（HER2/ CEN17≥2）。

然而，幾乎所有納入的患者都進行了IHC和FISH檢測。在ToGA試驗中，主要療效終點為OS，化療與曲妥珠單抗聯(lián)合治療優(yōu)于單獨化療。中位OS從11.1個月增加到13.8個月（HR，0.74；P=0.0046）。

一項預先計劃的探索性分析檢查了不同HER2 IHC評分類別的療效，結(jié)果顯示曲妥珠單抗的生存獲益依賴于HER2過表達水平。生存獲益*的單一患者亞組是IHC3+亞組。

在這里，與單獨化療相比，曲妥珠單抗加入化療后的中位OS增加到17.9個月，OS為12.3個月。

在2010年11月，基于ToGA試驗的結(jié)果，F(xiàn)DA批準曲妥珠單抗用于治療HER2過表達的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌。同時，隨著曲妥珠單抗的批準，HercepTest和HER2魚類藥物Dx（Dako）檢測獲得批準，這兩種方法都被用于ToGA試驗的患者選擇。

05 其他HER2靶向治療

自曲妥珠單抗獲得批準以來，其他幾種HER2靶向治療已獲得FDA、EMA和其他監(jiān)管機構(gòu)的批準。

如下圖所示，這些藥物已被批準用于多種適應癥。根據(jù)其主要的作用機制進行分組，簡要討論個別藥物。

1.單克隆抗體

單克隆抗體的作用機制是通過與HER2的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合來改變酪氨酸激酶（TK）信號通路，更重要的是，可能是通過NK細胞介導的ADCC。

除了曲妥珠單抗外，另外兩種針對單克隆抗體的HER2也獲得了監(jiān)管部門的批準，分別是帕妥珠單抗和馬格妥昔單抗。

帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，針對HER2蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的亞結(jié)構(gòu)域II，而曲妥珠單抗則與亞結(jié)構(gòu)域IV結(jié)合。

帕妥珠單抗特異性地阻止HER2與HER家族其他成員的異二聚，包括表皮生長因子受體[EGFR（HER1）]、HER3和HER4，從而阻斷下游信號傳導。

馬格妥昔單抗

馬吉妥昔單抗是一種單克隆抗體，可結(jié)合到HER2的胞外結(jié)構(gòu)域。與曲妥珠單抗相比，馬格妥昔單抗的Fc受體親和力發(fā)生了改變，這通過NK細胞激活增加了抗體依賴的細胞毒性。

2.酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

TKIs‘是一種穿過細胞膜并抑制HER2受體的細胞內(nèi)TK活性的小分子。*個獲得FDA批準的TKI是拉帕替尼，其次是奈拉替尼和圖卡替尼。

拉帕替尼

拉帕替尼是一種口服的針對her1及her2雙靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑。酪氨酸激酶抑制劑顧名思義，就是能夠抑制酪氨酸激酶活性的物質(zhì)。

尼拉替尼

奈拉替尼是一種多激酶抑制劑，可不可逆地與EGFR、HER2和HER4的TK結(jié)構(gòu)域結(jié)合。

圖卡替尼

圖卡替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（tki），對HER2和HER3的TK結(jié)構(gòu)域均具有雙重抑制作用。

3.抗體藥物偶聯(lián)物

到目前為止，兩種針對HER2的ADC已獲得FDA的監(jiān)管批準，均以曲妥珠單抗作為載體抗體，即曲妥珠單抗恩坦辛（T-DM1，羅氏/基因泰克）和曲妥珠單抗德魯替康（Enhertu，*三共/阿斯利康）。

曲妥珠單抗恩坦辛

曲妥珠單抗恩坦辛（T-DM1）是*個被FDA監(jiān)管批準的HER2靶向ADC。細胞毒性藥物DM1是一種梅坦辛衍生物，通過一個穩(wěn)定的連接物與曲妥珠單抗相連。

DM1是一種微管抑制劑，可與微管蛋白結(jié)合，破壞細胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò)，導致細胞周期阻滯和凋亡。

曲妥珠單抗德魯替康

曲妥珠單抗德魯替康（T-DXd）是另一種HER2靶向ADC，其中細胞毒性有效載荷是德魯替康（DXd），這是一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，通過一種特定的連接劑與曲妥珠單抗連接。

在受體內(nèi)化后，該連接體在細胞內(nèi)被溶酶體酶裂解，DXd分子被釋放，導致DNA損傷和細胞凋亡死亡。

T-DXd的*個適應癥是HER2術(shù)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

06 說在最后

腫瘤是一個動態(tài)的實體，當患者接受包括HER2靶向治療在內(nèi)的抗癌藥物治療時，就會產(chǎn)生耐藥性。

這說明，需要在更好地了解耐藥性和腫瘤脆弱性機制的基礎(chǔ)上開發(fā)新的模式。

近期，《自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)》上的一篇綜述中說到，正在開發(fā)幾種治療her2陽性腫瘤的新方法。

這些方法包括與免疫檢查點抑制劑、新的單特異性抗體和雙特異性抗體、新的adc、TKIs和靶向HER2的疫苗的聯(lián)合治療。