機器學習等人工智能 (AI) 技術正在改變藥物研發(fā) (R&D)，數(shù)據(jù)量和計算能力不斷增加。

從歷史上看，小分子一直處于藥物發(fā)現(xiàn)中人工智能應用的最前沿，包括模擬小分子-靶點相互作用、先導候選物優(yōu)化和安全性預測。

然而，人工智能工具越來越多地應用于大分子模式，包括抗體、基因療法和基于 RNA 的療法。這些療法代表了（約占 2022 年批準的新分子的 40%）及其未來商業(yè)潛力。

例如在腫瘤學領域，預計到2030 年，大分子將占市場收入的 50% 左右，其中 80% 以上預計來自抗體。

麥肯錫概述了基于人工智能的方法如何應用于大分子藥物發(fā)現(xiàn)，分析了開發(fā)這些方法及其管道的公司的前景，并提供了生物制藥行業(yè)成功實施這些方法所需的視角。

1、三大應用領域

大分子藥物發(fā)現(xiàn)中的人工智能機器學習工具正在許多領域得到應用。

文章重點關注大分子藥物發(fā)現(xiàn)的三個方面——結構預測、功能預測和新候選藥物的產生——這些方面的方法正在迅速成熟。機器學習在藥物開發(fā)中的應用，例如預測反應性患者群體的工具，或降低或加速試驗的工具，不包括在內。

預測大分子結構的工具

蛋白質結構的預測對于從靶標識別（例如預測抗原結構）到先導化合物識別和優(yōu)化等領域的大分子藥物發(fā)現(xiàn)很有價值。AlphaFold2在三維蛋白質結構預測的巨大成功，被視為一次里程碑式的進步。

該領域的許多公司現(xiàn)在都在使用 AlphaFold2 或其他具有類似精度的蛋白質結構預測模型，例如RoseTTAFold。

持續(xù)的開發(fā)正在改進諸如易用性、可擴展性、孤兒蛋白性能和可再訓練性（例如 ColabFold、FastFold、OmegaFold 和 OpenFold）等方面，并使用類似于大型語言的不同架構提高泛化性和速度 模型，例如 ESMFold。

預測大分子功能的工具

人工智能工具的開發(fā)是為了支持預測大分子候選治療藥物的功能，包括抗原-抗體或RNA-蛋白質結合，以及與其可開發(fā)性相關的方面，例如藥代動力學清除率。

這些預測可以使用機器學習模型（例如梯度增強樹）或計算模型（例如分子動力學模擬）來進行。最近，深度學習方法（包括基于圖的模型、卷積神經網(wǎng)絡、循環(huán)神經網(wǎng)絡或“大分子語言模型”）被用來預測關鍵的治療特性，例如抗體親和力。這些方法可以使用大分子的各種表示；例如抗體-抗原氨基酸的三維坐標，或氨基酸序列或卷積神經網(wǎng)絡或大分子語言模型架構的核苷酸。

產生大分子候選治療藥物

快速增長的數(shù)據(jù)可用性正在支持算法的開發(fā)，這些算法可以大規(guī)模地生成蛋白質、抗體或mRNA，作為先導物生成或優(yōu)化的一部分，例如，基于擴散、變分自編碼器模型，或通過使用類似于GPT-4的大型語言模型，這些模型經過特定模式的數(shù)據(jù)訓練，如蛋白質序列。

這些算法已經實現(xiàn)的具體例子包括開發(fā)新的抗原結構，確定*的mRNA結構的穩(wěn)定性和免疫原性，以及新的蛋白質和抗體設計。設計的分子通常隨后在高通量系統(tǒng)中進行評估，以實驗確認功能特性，并進一步加強和改進候選分子的產生。

上面描述的工具是通用的:例如，RF擴散或ESM系列模型已用于新蛋白質生成以及結構和功能預測。這些工具現(xiàn)在正在補充或取代傳統(tǒng)的計算方法。

麥肯錫分析了從事大分子藥物設計的人工智能驅動的生物技術公司的前景，并確定了82家活躍在該領域的公司。這些公司中有超過60%是在過去5年內成立的，這表明這是一個由最近的技術變革驅動的新興行業(yè)，比如AlphaFold的出現(xiàn)。這些公司之間也有一些新的整合證據(jù)，比如iBio在2022年收購了RubrYc Therapeutics。

圖：生物技術公司將人工智能應用于大分子藥物發(fā)現(xiàn)的趨勢

AI大分子公司在2021年籌集了39億美元，其中27億美元僅由風險投資公司籌集。然而，2022年總投資大幅下降至7億美元。

值得注意的活動包括，AbCellera和Absci(均專注于抗體發(fā)現(xiàn))分別在2020年和2021年的首次公開募股中融資5.55億美元和2億美元，Generate Biomedicines(專注于蛋白質藥物發(fā)現(xiàn))在2021年的B輪融資中融資3.7億美元。

成熟的生物制藥公司正在通過內部和收購的方式投資于構建用于大分子藥物發(fā)現(xiàn)的人工智能能力，例如基因泰克在2021年收購了Prescient Design，這是一家將機器學習應用于抗體發(fā)現(xiàn)的人工智能驅動的生物技術公司。

成熟的大型生物制藥公司也與人工智能驅動的生物技術公司合作，2021年確定了51個合作伙伴關系，高于2016年的10個合作伙伴關系。這些交易包括BigHat Biosciences與Amgen、AbCellera與AbbVie、MAbSilico與OSE Immunotherapeutics的合作。

人工智能驅動的生物技術管線目前處于早期階段。總計有三個進入臨床II期的資產：Evaxion正在開發(fā)一種基于肽的轉移性黑色素瘤個性化癌癥免疫療法，ZielBio正在開發(fā)一種針對實體瘤的plectin單克隆抗體，PharmCADD有一種針對SARS-CoV-2的mRNA候選疫苗。

還有三個項目處于I期：Peptilogics用于假體周圍關節(jié)感染的肽抗生素，SparX Therapeutics用于胃癌的靶向claudin 18.2的單克隆抗體和PharmCADD的另一種針對SARS-CoV-2的mRNA疫苗。

據(jù)報道，開發(fā)這些分子的公司利用基于人工智能的靶標識別、功能預測和抗體生成(包括使用生成式人工智能)作為候選藥物開發(fā)的一部分。

圖：進入臨床階段的管線

2、結論及展望

就模式而言，處于臨床前開發(fā)階段的RNA療法和多肽(約占所有分子的50%)比抗體療法要多。這可能是由于抗體設計的更高復雜性和缺乏訓練機器學習工具的功能數(shù)據(jù)。

分析表明，人工智能在大分子藥物發(fā)現(xiàn)中的應用正在迅速增加。然而，盡管這些工具的潛在價值已經在學術環(huán)境中得到了證明，但到目前為止，大規(guī)模部署仍然具有挑戰(zhàn)性。

要實現(xiàn)人工智能在該領域的潛力，需要解決幾個因素。

首先，必須將人工智能模型充分融入研究過程，并對研究科學家進行適當?shù)哪芰ㄔO。通過這樣做，公司可以快速訓練和驗證機器學習算法，同時也可以克服人工智能的幻覺。

例如，當使用大型語言模型進行高通量抗體親和力預測時，通過集成的研究系統(tǒng)及時進行體外驗證將進一步訓練和提高計算機模型的性能。

其次，必須建立技術環(huán)境，例如復雜的數(shù)據(jù)工程管道(集成并能夠自動標記公共和內部數(shù)據(jù))，合適的計算基礎設施，以及源系統(tǒng)建模環(huán)境的集成。這使公司能夠以能夠為下一個實驗提供信息和改進的速度訓練和改進人工智能模型。

最后，AI技術需要在藥物發(fā)現(xiàn)之外的整個研發(fā)過程中結合起來，進入試驗設計和確定患者亞群等領域，以進一步提高試驗效率和成功的可能性。