新冠疫苗第四針，終于在12月14日這一天開(kāi)閘。相關(guān)推薦接種方案中，出現(xiàn)了吸入式/鼻噴疫苗[1]；翌日，中國(guó)工程院院士鐘南山在演講中也向藥監(jiān)局建言：加速研發(fā)及審批鼻噴、吸入型疫苗[2]。

實(shí)際上，今年下半年，吸入式/鼻噴類(lèi)制劑新聞不斷：9月，康希諾吸入式腺病毒載體新冠疫苗納入緊急使用[3]，并于10月正式開(kāi)“吸”；同月，由鐘南山團(tuán)隊(duì)主持臨床試驗(yàn)，健康元生產(chǎn)的霧化吸入抗生素妥布霉素吸入溶液獲批上市，用于治療支氣管擴(kuò)張癥[4]；11月底，中國(guó)生物鼻噴式抗新冠單抗F61獲批臨床[5]；12月，萬(wàn)泰生物鼻噴式新冠疫苗納入緊急使用……[6]

歡迎來(lái)到吸入時(shí)代。

吸入/鼻噴是新冠疫苗的新式劑型，但放在藥物研發(fā)大行業(yè)來(lái)看，卻非新鮮事物。不少激素、肽類(lèi)和核酸藥物，都能經(jīng)鼻腔或口腔吸入，通過(guò)鼻黏膜和支氣管，甚至經(jīng)表面積大、易透性好的肺部，進(jìn)而作用于全身，對(duì)治療呼吸道疾病有更明顯優(yōu)勢(shì)。

01 吸一口吧，都在肺里了

早在公元前1500多年前，古埃及人發(fā)現(xiàn)，把莨菪葉放在火烤過(guò)的石塊上，吸入產(chǎn)生的煙霧，能夠緩解呼吸困難。

此后經(jīng)歷代醫(yī)生的發(fā)明和改良，到在19世紀(jì)，吸入療法已成為治療哮喘的主要給藥方式之一[7]。

近年來(lái)，隨著新藥研發(fā)和給藥技術(shù)的進(jìn)步，吸入制劑不斷發(fā)展壯大，成為一種體系復(fù)雜的劑型。

我們?nèi)缃袼f(shuō)的“吸入制劑”，是一種“藥械合一”的產(chǎn)品，涉及藥物學(xué)、吸入動(dòng)力學(xué)、顆粒動(dòng)力學(xué)、流體力學(xué)、表面科學(xué)和吸入器設(shè)計(jì)加工等多個(gè)領(lǐng)域的技術(shù)，壁壘極高。

吸入制劑的應(yīng)用可以分為兩類(lèi)：藥物和疫苗。

藥物

在藥物領(lǐng)域，吸入制劑是呼吸系統(tǒng)用藥的重要形式。

國(guó)泰君安證券數(shù)據(jù)顯示，自2013年以來(lái)，吸入制劑在中國(guó)呼吸系統(tǒng)用藥的占比不斷提升，到2019年達(dá)到33.1%，這些藥物主要用于治療哮喘、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病[8]。

以哮喘為例，常見(jiàn)的哮喘藥包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥、抗組胺藥和復(fù)合制劑五大類(lèi)，均可制成吸入制劑。依據(jù)藥物劑型的不同，還可以把它們分為氣霧劑、粉霧劑和霧化吸入劑三種，不同的劑型在便攜性、經(jīng)濟(jì)型、給藥吸收率等方面各有優(yōu)劣。

阿斯利康、葛蘭素史克和勃林格殷格翰是吸入制劑三巨頭，在國(guó)內(nèi)位居*壟斷地位——市場(chǎng)份額占比一度超90%[9]。

在呼吸道疾病治療上，吸入制劑的技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟。近期，不少公司都在研發(fā)用于治療新冠的吸入制劑。

比如單抗。復(fù)旦大學(xué)吳艷玲團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，霧化吸入抗體能夠把藥物直接遞送到肺泡，較注射給藥的抗體濃度更高、副作用更輕。中國(guó)生物的重組全人源抗新冠病毒單克隆抗體鼻用噴霧劑（F61鼻用噴霧劑）則能在鼻黏膜上形成保護(hù)膜。當(dāng)使用者遭遇新冠病毒入侵時(shí)，這層保護(hù)膜可阻止其與宿主細(xì)胞結(jié)合，特異性阻斷新冠病毒入侵[5]。

或者干擾素。今年2月，英國(guó)藥企Synairgen的干擾素β吸入制劑（SNG001）Ⅲ期臨床失敗，公司股價(jià)因此暴跌84.11%。但還在一個(gè)月后，美國(guó)藥企Eiger BioPharmaceuticals便帶來(lái)了好消息——公司首創(chuàng)的III型干擾素IFNλ，Ⅲ期臨床成功。

若采用脂質(zhì)納米顆粒等遞送技術(shù)，還能制成吸入式核酸藥物，同樣用于治療新冠、肺纖維化等疾病[10]。

作為一種痛苦更少、依從性更高的給藥手段，吸入制劑也在一些非呼吸道疾病領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，比如糖尿病和精神疾病。

糖尿病方面，輝瑞在2006年推出了全球*吸入胰島素產(chǎn)品Exubera，但是因存在導(dǎo)致肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，一年后停止銷(xiāo)售。FDA在2014年6月又批準(zhǔn)了一款名為Afrezza的吸入型任意怠速，用于成年Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者。這款藥使用富馬?；哙何⒘Ｗ鳛檩o料吸附重組的人胰島素?；颊呶階frezza后，這些微粒會(huì)進(jìn)入肺泡，并迅速溶入血液發(fā)揮作用，起效時(shí)間甚至比注射用的胰島素更短[11]。

但因研發(fā)門(mén)檻過(guò)高，到現(xiàn)在全球只有3款胰島素產(chǎn)品獲批上市，其余的幾乎全部終止。

精神疾病方面，四川普銳特、上海恒瑞、深圳康哲等公司均有精神安定類(lèi)吸入制劑報(bào)產(chǎn)在審。

疫苗

與注射式疫苗不同，吸入式疫苗通過(guò)呼吸進(jìn)入呼吸道和肺部，繼而遞送至全身，引發(fā)免疫應(yīng)答。因疫苗在接種過(guò)程中途經(jīng)呼吸道，吸入式疫苗與注射式疫苗相比，能引發(fā)黏膜免疫，在鼻子、口腔、氣管等上呼吸道的黏膜中產(chǎn)生抗體IgA[12]。

黏膜免疫能更有效地中和病毒，提供更好的保護(hù)。這一特性使吸入式疫苗非常適用于累及呼吸道的疾病。

ClinicalTrials數(shù)據(jù)顯示，全球多個(gè)組織已完成或正在進(jìn)行吸入式疫苗的臨床試驗(yàn)，這些產(chǎn)品的適應(yīng)癥包括新冠、過(guò)敏、流感、百日咳、結(jié)核病、RSV等，它們中最早的甚至可以追溯到2010年前后[13]。

鼻噴式疫苗最早在流感領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化。國(guó)內(nèi)有兩款：阿斯利康的減毒活疫苗FluMist（香港地區(qū)）和長(zhǎng)春百克的凍干鼻噴流感減毒活疫苗“感霧”；近幾年，受疫情影響，新的吸入式疫苗研發(fā)適應(yīng)證以新冠為主。全球多個(gè)國(guó)家都在從事吸入式新冠疫苗的研發(fā)，我們總結(jié)了主要的鼻噴/吸入式新冠疫苗研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)度——

根據(jù)攝入方式的不同，我們可以把吸入式疫苗分為“霧化吸入式”和“鼻噴式”兩類(lèi)。

前者是把疫苗先霧化成微小液滴，再通過(guò)口腔吸入呼吸道。

康希諾的吸入用重組新型冠狀病毒疫苗就是一種“霧化吸入式疫苗”，該疫苗在2022年9月4日獲批，是全球*獲批的吸入式新冠疫苗。這種疫苗的劑量只有0.1ml，是注射式疫苗的五分之一，并且不需要預(yù)先分裝，接種時(shí)“現(xiàn)用現(xiàn)霧化”，灌裝進(jìn)一次性塑料杯，還能克服疫苗玻璃瓶短缺的問(wèn)題。

后者的接種形式，與鼻炎患者常用的皮質(zhì)醇激素類(lèi)似。

跟注射式疫苗相比，鼻噴疫苗把注射器的“針頭”換成了“噴霧器”。把“噴霧器”對(duì)準(zhǔn)受種者鼻腔，推動(dòng)活塞就能完成接種。

圖片來(lái)源：微醫(yī)[14]

總結(jié)下來(lái)，無(wú)論新冠疫苗，還是流感疫苗，鼻噴式疫苗是目前吸入式疫苗研發(fā)的主流。

02 好吸嗎？這可是外國(guó)藥

前文已經(jīng)提到，吸入制劑設(shè)計(jì)多學(xué)科技術(shù)，技術(shù)要求極高。具體來(lái)說(shuō)，有研發(fā)和生產(chǎn)兩個(gè)壁壘。

研發(fā)壁壘

吸入制劑的研發(fā)壁壘，主要體現(xiàn)在處方設(shè)計(jì)和裝置設(shè)計(jì)兩個(gè)方面。

吸入制劑由主藥和輔料構(gòu)成，依據(jù)其劑型不同，輔料也大相徑庭——比如氣霧劑是利用拋射劑的壓力把藥物噴出去，因此拋射劑的選擇至關(guān)重要，而粉霧劑則對(duì)藥物粉末的含水量、流動(dòng)性和顆粒細(xì)度的要求更高。即使輕微改變主藥和輔料的配比，也會(huì)顯著影響吸入制劑的穩(wěn)定性和均一性[8]。

完成處方設(shè)計(jì)后，還要根據(jù)制劑特點(diǎn)，研發(fā)吸入裝置。要嚴(yán)格控制閥門(mén)輸送和劑量計(jì)數(shù)器，以保證制劑粒徑分布均勻、劑量具有可重現(xiàn)性。

以粉霧劑為例，干粉吸入給藥技術(shù)研發(fā)商暢溪CEO陳東浩認(rèn)為，粉霧劑遲遲難以國(guó)產(chǎn)替代，實(shí)際上是因?yàn)閲?guó)內(nèi)公司對(duì)它的認(rèn)識(shí)度不夠。粉霧劑是“藥械合一”的產(chǎn)品，對(duì)吸入制劑的研發(fā)應(yīng)該貫穿藥物研發(fā)的過(guò)程，而國(guó)內(nèi)公司大多將制劑和吸入裝置當(dāng)作兩個(gè)產(chǎn)品單獨(dú)研發(fā)，自然做不出來(lái)[15]。

生產(chǎn)壁壘

生產(chǎn)吸入制劑設(shè)計(jì)大量的創(chuàng)新工藝，包括共懸浮技術(shù)、氣流粉碎技術(shù)、噴霧干燥技術(shù)、超臨界流體技術(shù)、超聲波結(jié)晶技術(shù)等。

共懸浮技術(shù)是利用低密度多孔磷脂微粒吸附不同密度的藥物，提供穩(wěn)定、均勻且易于分散的懸浮制劑，保證遞送劑量穩(wěn)定，提高肺內(nèi)藥物沉積比例。布地奈德等各種混懸液就采用共懸浮技術(shù)——將藥物附著在3μm的磷脂顆粒上，便于吸入患者的小氣道里，將藥物遞送至肺部。

但我國(guó)微球脂質(zhì)體仍處于起步階段，大部分產(chǎn)品都依賴(lài)進(jìn)口。國(guó)內(nèi)從事脂質(zhì)體制劑研發(fā)的，只有石藥集團(tuán)、綠葉制藥、北京泰德等數(shù)家公司[16]。

超臨界流體技術(shù)是一種能在增加制劑流動(dòng)性的同時(shí)，保證溶質(zhì)具有較大溶解度的技術(shù)，而超聲波結(jié)晶技術(shù)則可以控制藥物結(jié)晶特點(diǎn)，制備滿足顆粒大小、形狀、結(jié)晶度、晶型等特定要求的藥物結(jié)晶。這兩項(xiàng)進(jìn)技術(shù)國(guó)內(nèi)均有團(tuán)隊(duì)打破國(guó)外壟斷，但是在產(chǎn)業(yè)應(yīng)用方面仍然進(jìn)度較慢。

霧化吸入劑的生產(chǎn)門(mén)檻雖然比氣霧劑和粉霧劑更低，但其霧化設(shè)備的生產(chǎn)門(mén)檻更高。

尤其是霧化吸入式的疫苗。因單劑疫苗的容量只有0.1毫升，因此在制備這種疫苗時(shí)需要針對(duì)性研發(fā)微量霧化技術(shù)。

2021年8月，有多篇文章稱(chēng)維力醫(yī)療掌握名為“磁致伸縮高頻震蕩”的微量霧化技術(shù)，并宣稱(chēng)該技術(shù)可用于霧化吸入式疫苗。但該宣傳更像是“炒股行為”——在回答投資者提問(wèn)時(shí)，維力表示，“公司現(xiàn)有霧化產(chǎn)品不能用于霧化吸入用腺病毒載體重組新冠疫苗”，也“未和相關(guān)疫苗生產(chǎn)廠家合作關(guān)于定制吸入式疫苗用霧化器事宜”[17]。

克威莎霧優(yōu)上市后，康希諾宣布采用愛(ài)爾蘭醫(yī)療科技公司Aerogen的振動(dòng)篩網(wǎng)霧化技術(shù)——讓藥液在一張?zhí)刂频拟Z合金網(wǎng)上，通過(guò)高頻振動(dòng)產(chǎn)生細(xì)小的霧粒。

圖片來(lái)源：康希諾官網(wǎng)[18]

03 是時(shí)候吸口“國(guó)產(chǎn)仙氣”了

中國(guó)人口基數(shù)大，吸入制劑市場(chǎng)規(guī)模也相當(dāng)可觀。

華泰證券數(shù)據(jù)顯示，2019年國(guó)內(nèi)呼吸吸入制劑市場(chǎng)為102億元，到2029年將達(dá)到521億元，年的符合增長(zhǎng)率達(dá)10.5%[19]。若將用于糖尿病、精神疾病和疫苗用的吸入制劑考慮在內(nèi)，其市場(chǎng)份額還會(huì)更高。

2020年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，國(guó)內(nèi)吸入制劑行業(yè)開(kāi)始加速?lài)?guó)產(chǎn)替代。以健康元、正大天晴為代表的藥企，已開(kāi)始在部分藥物上實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代，只是因上市時(shí)間較晚，市占率仍遠(yuǎn)不及三家外企巨頭。

另外在一些領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)公司也已實(shí)現(xiàn)反超。

健康元自研的改良型新藥妥布霉素吸入溶液于2022年11月上市，成為全球*支氣管擴(kuò)張適應(yīng)證的霧化吸入制劑。而北京泰德的TDI01也正在進(jìn)行Ⅰ期臨床，有望成為全球*用于塵肺病的吸入制劑。

“國(guó)產(chǎn)的仙氣”總有一天會(huì)比歐美的更好吸。

References：

[1] 關(guān)于印發(fā)新冠病毒疫苗第二劑次加強(qiáng)免疫接種實(shí)施方案的通知 2022.12.14 http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202212/acd8ba68d934488983909e81642dc337.shtml

[2] 鐘南山最新演講：感染一次等于打一次疫苗、毒株不存在“北強(qiáng)南弱”、無(wú)癥狀感染者基本無(wú)“后遺癥” 2022.12.15 http://www.nbd.com.cn/articles/2022-12-15/2596134.html

[3] 康希諾生物股份公司關(guān)于吸入用重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）作為加強(qiáng)針被納入緊急使用的公告 2022.9.5 http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2022-09-05/1214532542.PDF

[4] 健康元藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司關(guān)于獲得妥布霉素吸入溶液藥品注冊(cè)證書(shū)的公告 2022.10.15 http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2022-10-15/1214791800.PDF

[5] 重磅 | 預(yù)防用新藥！抗新冠單抗F61鼻用噴霧劑獲批臨床 2022.11.28 https://mp.weixin.qq.com/s/qe_6hBqc02CtovnWC9e8Kg

[6] 北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司關(guān)于鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗被納入緊急使用的提示性公告 2022.12.6 http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2022-12-06/1215281548.PDF

[7] 白澎, 孫永昌. 吸入療法的歷史(一) [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36 (7): 555-556. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.07.026

[8] 醫(yī)藥之吸入制劑行業(yè)深度報(bào)告：百億藍(lán)海，優(yōu)質(zhì)賽道需精選好馬 2021.1.12 https://www.vzkoo.com/read/dd23cf37ae4512c4ae2ee4c79820c919.html

[9] 國(guó)產(chǎn)替代率僅10%？吸入制劑百億市場(chǎng)格局加速改變 2021.9.39 https://mp.weixin.qq.com/s/gWq8W0RHDA5gr9nIM1e47g

[10] Rotolo, L., Vanover, D., Bruno, N.C. et al. Species-agnostic polymeric formulations for inhalable messenger RNA delivery to the lung. Nat. Mater. (2022). https://doi.org/10.1038/s41563-022-01404-0

[11] Afrezza吸入式胰島素治療1型糖尿病，了解一下？2018.6.26 https://mp.weixin.qq.com/s/8mT-wnfm80tg1WZOq658mA

[12] 黏膜免疫實(shí)踐中：國(guó)內(nèi)又一吸入式新冠疫苗獲批緊急使用 2022.12.5 https://www.guancha.cn/politics/2022_12_05_669914.shtml

[13] ClinicalTrials https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Inhalation+vaccine&cntry=&state=&city=&dist=

[14] “網(wǎng)紅”鼻噴流感疫苗使用說(shuō)明 2020.10.1 https://bbs.guahao.com/topic/koBtb157755153995366402

[15] 百億吸入劑市場(chǎng)被外資藥企壟斷，暢溪醫(yī)療如何成為中國(guó)吸入給藥行業(yè)領(lǐng)頭羊？2018.1.11 https://www.vbdata.cn/37560

[16] 國(guó)內(nèi)微球/脂質(zhì)體制劑研發(fā)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局分析 2020.1.30 https://news.yaozh.com/archive/28364.html

[17] 維力醫(yī)療董秘回復(fù) 2021.8.10 http://stock.stockstar.com/RB2021081000001288.shtml

[18] 康希諾官網(wǎng) https://www.cansinotech.com/html/1///179/180/1113.html

[19] 冉冉升起的呼吸制劑明星 2019.10.15 https://crm.htsc.com.cn/doc/2019/10710101/dcfc560c-7cef-4a8e-b0a7-de20d6cda836.pdf